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多囊卵巢综合征是由什么原因引起的,多囊卵巢

来源:http://www.dasbut.com 作者:金沙城中心注册 时间:2019-11-13 18:13

PCOS病理生理改变范围广泛,涉及神经内分泌、糖、脂肪、蛋白质代谢及卵巢、肾上腺、垂体、下丘脑及周围脂肪内分泌活动异常,但导致这些变化的原因,目前尚不清楚。

一、遗传学因素 PCOS是一种常染色体显性遗传,或X一连锁遗传,或基因突变所引起的疾病。多数患者染色体核型46,XX,部分患者呈染色体畸变或嵌合型如46,XX/45,XO;46,XX/46,XXq和46,XXq。

一、定义:

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二、肾上腺萌动假说 Chom认为,PCOS起源于青春前肾上腺疾病,即当受到强烈应激刺激时网状带分泌过多雄激素,并在性腺外转化为雌酮,反馈性地引起HP轴GnRH-GnH释放节律紊乱,LH/FSH比值升高,继发引起卵巢雄激素生成增多,即肾上腺和卵巢共同分泌较多雄激素致成高雄激素血症。高雄激素血症在卵巢内引起被膜纤维化增厚、抑制卵泡发育和卵,造成卵巢囊性增大和慢性无排卵。

多囊卵巢综合征是一种发病多因性、临床表现呈多态性的内分泌综合征,以雄性激素过多和持续无排卵为临床主要特征,是导致主育期妇女月经紊乱最常见的原因之一,其发病原因至今尚未阐明。

1.促性腺激素分泌异常:

发病原因

二、内分泌特征与病理生时:

由于下丘脑GnRH脉冲发放频率增高的结果,激素脉冲分泌的频率和幅度的改变,可以对同一类效应细胞产生不同的反应。较高频率的GnRH脉冲,更多的促进LH分泌,PCOS患者血清LH/FSH>2~3.

PCOS的病因尚不清楚。一般认为与下丘脑-垂体-卵巢轴功能失常、肾上腺功能紊乱、遗传、代谢等因素有关。少数PCOS患者有性染色体或常染色体异常,有些还有家族史。近来发现某些基因(如CYP11A、胰岛素基因的VNTR)与PCOS发生有关,进一步肯定了遗传因素在PCOS发病中的作用。

多囊卵巢综合征的主要内分泌特征包括:1)、雄激素过多;2)雌酮过多;3)促性腺激素比率失常;4)胰岛素过多。产生以的变化的可能机制涉及以下几方面:

2.高雄激素血症:

发病机制

1、下丘脑-垂体-卵巢轴调节功能异常 GnRH敏感性增加,分泌过量LH及卵巢中作为雄激素形成酶的细胞色素的功能失调,导致卵巢间质、卵泡膜细胞产生过量雄激素。卵巢内高雄激素抑制卵泡成熟,引起发育中的卵泡闭锁,不能形成优势卵泡,以致雌激素的正常分泌模式中断,但很多小卵泡仍然分泌雌激素,因而PCOS患者兼有高雄激素和高雌激素,但以雄激素过多中优势。PCOS时过多的雄激素主要是雄烯二酮和睾酮,尤其是游离睾酮增加;过多的雌激素主要是雌酮增高,是雄烯二酮在周围组织中芳香化酶转化结果,而雌二醇处于早卵泡期水平。 持续分泌的雌酮和卵巢小卵泡分泌的u水平的雌二醇作用于下丘脑及垂体,对LH的分泌呈正反馈,对FSH的分泌呈负反馈,使LH分泌幅度及频步形成雄激素过多、持续无排卵的恶性循环。

PCOS一个主要病理生理变化是由于卵巢、肾上腺、垂体、下丘脑及周围脂肪的内分泌活动异常,使体内雄激素增多和持续无排卵。女性体内的雄激素主要有雄烯二酮,脱氢表雄酮,硫酸脱氢表雄酮及双氢睾酮。A和T绝大部分来源于卵巢和肾上腺,两者各占一半;DHEA和DHEAS几乎都来源于肾上腺。PCOS患者同时有卵巢和肾上腺源性的雄激素增多。卵泡内适量雄激素促进卵泡发育,当过多时,干扰LH对颗粒细胞的作用和卵泡成熟,阻止优势卵泡出现并加速卵泡闭锁。

PCOS的发病机制复杂,已被公认的事实是:①高LH伴正常或低水平的FSH;②雄激素增多;③恒定的雌激素水平;④胰岛素抵抗;⑤卵巢组织形态学上有多个囊性卵泡和间质增生。

2、高胰岛素血症和胰岛素抵抗,肥胖的PCOS患者中有30%-45%存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症。过量的胰岛素作用于卵巢内相应采体,加之局部雄激素的过量分泌,导致卵泡发育,但成熟障碍,无优势卵泡形成。高胰岛素血症可抑制肝脏性激素结合球蛋白的合成,使体内游离雄激素增加,雄激素尚可通过垂体的胰岛素受体使LH分泌增加。严重的胰岛素抵抗患者可发生雄激素过多、胰岛素抵抗和黑棘皮症综合征,表现为高睾酮和高胰岛素状态,黑棘皮症是胰岛素抵抗的标志。

3.胰岛素抵抗:

1.促性腺激素释放异常 PCOS患者的血LH升高,而FSH正常或降低,LH/FSH≥2~3,静脉注射GnRH后LH可出现过度反应,认为可能原发于下丘脑-垂体功能失调。在下丘脑中多巴胺能和阿片肽能神经对GnRH神经元的抑制作用失控,可导致LH分泌增加。但更可能是雌激素的反馈抑制异常所致。非周期性的腺外转化而来的雌激素将导致对LH分泌的正反馈和对FSH分泌的负反馈抑制。LH刺激卵泡细胞增生,产生大量雄激素,雄激素不能全部转化成雌激素,进一步增加腺外芳香化E1的生成。过多雄激素使卵泡闭锁、卵巢包膜纤维化和包膜增厚。由于缺乏月经周期中期的LH峰值,出现排卵障碍。此外,有人发现PCOS患者的卵巢也可能分泌“抑制素”,抑制FSH的分泌,影响卵泡的发育成熟,出现较多囊状卵泡,近年发现高胰岛素血症和增高的IGF也可使LH分泌增多。

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与高胰岛素血症IR表现为机体组织对胰岛素敏感性下降,IR和高胰岛素血症是许多肥胖和非肥胖PCOS患者的一个显著临床表现。胰岛素抵抗是青春期雄激素增多症的突出表现,胰岛素通过自身受体增强卵巢和肾上腺甾体激素的合成,增强垂体LH释放,增高的胰岛素抑制肝脏性激素结合球蛋白合成。PCOS体内胰岛素抵抗产生的机制不很清楚,可能是由于胰岛素信号转导受损所致。

2.雄激素过多 在PCOS中,几乎所有的雄激素生成均增多。而性激素结合球蛋白减少,游离雄激素增多,活性增强。至于过多的雄激素来源于卵巢或肾上腺众说不一。大剂量GnRH激动剂可降低促性腺激素,雄烯二酮和睾酮减少,而对来源于肾上腺的DHEAS无影响。据报道大约70%的PCOS患者为卵巢源性雄激素所致:①由于类固醇激素所需酶系功能紊乱,如芳香化酶缺乏,3β-醇甾脱氢酶不足或活性下降,P45OC17A调节异常,雌激素合成障碍,大量雄激素在外周转换为雌酮。也有人认为卵巢发育不充分使芳香化酶的活性下降。②LH脉冲频率及振幅升高,刺激卵泡膜细胞及间质细胞增生和雄激素的生成。过多的雄激素促使卵泡闭锁,卵巢粒层细胞早期黄素化,生长停止,不能排卵,形成PCOS。

3、肾上腺内分泌功能异常:50%PCOS患者中存在脱氢表雄酮及脱氢表雄酮硫酸盐升高,可能与PCOS患者肾上腺中合成甾体激素的关键酶活性增加,以及肾上腺细胞对促肾上腺皮质激素敏感性增加及功能亢进有关。

4.肥胖:

本病多发生在青春期月经初潮后,推测可能起因于性成熟前期,肾上腺功能失调,持续分泌过多雄激素。此外,在应用地塞米松前后测定卵巢和肾上腺静脉血中的各种雄激素水平,其结果支持卵巢和肾上腺是PCOS过多雄激素的共同来源,发现50%PCOS患者有肾上腺源性雄激素增多。

三、病理

约50%的PCOS患者肥胖,增多的脂肪多集中分布于上身,尤其腹部和内脏明显。PCOS的肥胖,可降低肝脏合成性激素结合球蛋白,血清游离T水平增高,雄激素作用被放大;雄烯二酮在外周脂肪组织芳香化为雌酮增高,产生无周期变化的高雌酮环境,加重不排卵;导致高甘油三酯血症和极低密度脂蛋白胆固醇血症,促进脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化形成;在有些病人降低体重可以改善排卵。

3.雌酮过多 PCOS妇女用孕酮等药物有撤退性子宫出血,服氯底酚胺可导致卵泡成熟排卵,月经来潮,这提示PCOS患者不但雄激素水平高,而且雌激素也增多。体内活性雌激素包括雌二醇和雌酮,E2主要来源于卵巢,E1则来自卵巢、肾上腺及周围组织的转换。PCOS患者非周期性E1明显增多,E1/F2比率增高(正常E1/F2≤1),特别是肥胖者的脂肪多,芳香化酶活性高,外周组织转换增多,E1水平可更高,而且来源于外周组织的E1不受垂体促性腺激素的调节,无周期性变化。持续高水平的雌激素对下丘脑-垂体的反馈调节是不正常的。

1、卵巢的变化,为正常妇女的2-5倍,包膜增厚,呈灰白色,切面可见卵巢白膜均匀性增厚,其下可同,见许多直径<1cm的囊性卵泡。镜下见白膜增厚、硬化,皮质表层纤维化,细胞少,可有显著的血管存在。白膜下含有很多闭锁卵泡和外于不同发育期卵泡及其黄素化,卵巢间质有时可见黄素化间质细胞。但无成熟卵泡生成及排卵迹象。 2、子宫内膜变化:PCOS患者因无排卵,子宫内膜长期雌激素刺激,呈现不同程度的增生。当卵泡发育不良时,子宫内膜呈增生期表现;当卵泡持续分泌雌激素时,子宫内膜呈单纯型或复杂型增生,甚至呈不典型增生;长期持续无排卵增加子宫内膜癌的发生几率。

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4.细胞色素P450C17A调节失常 PCOS主要缺陷是下丘脑-垂体接受异常的反馈信号。这可能与卵巢和肾上腺本身的自分泌、旁分泌调节机制障碍有关。PCOS患者常伴17-羟孕酮升高,这是由于卵泡膜细胞内或肾上腺网状带内P450C17A的调节机制失常所致。P450C17A具有17-羟化酶和17,20-链裂酶的双重活性,在△4将孕酮转换为17-OHP和雄烯二酮,在△5将孕烯醇酮衍变为17-羟孕烯醇酮和DHEA。

四、临床表现:

5.卵巢局部调控因子异常:

17-羟孕酮既是肾上腺合成皮质醇的重要前体物质.也是卵巢合成性激素特别是雄激素的重要前体。若给予PCOS患者GnRH-A或HCG(特别在用地塞米松抑制后),17-羟孕酮、雄烯二酮明显升高;而ACTH兴奋试验又能促使肾上腺的DHEA与17-OHP同时增多,提示卵巢和肾上腺网状带的P450C17A活性增高。因此,P450C17A活性调节异常是肾上腺和卵巢雄激素过量分泌的重要原因。但为什么会出现类固酮合成的调节异常尚不清楚。胰岛素/IGFs系统可刺激卵巢和肾上腺P450C17A mRNA表达及其活性。此外,CYP11A的侧链裂解酶基因编码区与产生过多雄激素有关。

PCOS好发于青春期及生育期妇女,常见的临床表现:

原始卵泡发育到初级卵泡的早期,不受垂体促性腺激素的控制,其发育取决于卵泡的内在因素。PCOS的各期卵泡,包括窦前卵泡都比正常卵巢增多,这一现象提示PCOS与正常卵巢之间存在不同。PCOS的原发障碍可能位于卵巢。

5.胰岛素抵抗与高胰岛素血症 PCOS患者不论有无肥胖,多有不同程度的胰岛素抵抗与高胰岛素血症。近期发现大约有半数PCOS患者的发病与胰岛素受体丝氨酸磷酸化缺陷有关。因而认为胰岛素在其发病中占有重要地位。胰岛素与IGF-1通过IGF-1受体作用于卵泡膜细胞,促使雄烯二酮和睾酮合成。近年的研究发现,垂体邻近部位有胰岛素受体,或者同时存在的高IGF-1血症可促进LH刺激的卵泡膜细胞增生,导致雄激素过多和卵泡过早闭锁。Hasegawa用胰岛素增敏剂Troglitazone治疗PCOS,可使胰岛素水平降低,LH和雄激素水平相应降低也支持这一观点。胰岛素升高对调节SHBG的代谢有重要作用,可使肝脏SHBG生成减少,游离睾酮升高。此外,胰岛素受体丝氨酸磷酸化可抑制胰岛素受体活性,促进P450C17A的17,20-链裂酶活性。近年对位于染色体11pl5.5的胰岛素基因的5'-端可变数串联重复顺序的研究发现,胰岛素基因的VNTR是PCOS的一个主要易感位点(特别是排卵性PCOS)。说明胰岛素VNTR多态性是PCOS的遗传学因素。

1、月经失调PCOS患者主要症状,常表现为闭经或月经稀发,闭经多为继发性,闭经前常有月经稀发或过少。也有少数患者表现为月经过多或不规则出血。

6.肥胖 PCOS伴肥胖者(BMI≥25)占20%~60%。体脂分布不均匀。现知脂肪组织是类固醇激素的重要代谢场所,脂肪组织中的芳香化酶将外周雄激素转换为E1和E2。研究证实,雄烯二酮转换为E1的量与脂肪组织总量相关,高雄激素血症时SHBG下降,游离E2增加。雌激素使脂肪细胞生长、增殖。不同的内分泌环境能造成不同的肥胖体态,雄激素升高表现为上身肥胖,而雌激素增多者为下身肥胖。体重增加常伴血胰岛素升高和SHBG及IGFBP下降,从而使游离性激素和IGF-1增多。这类患者常伴有糖耐量异常或2型糖尿病。

2、不孕。

近来,Rouru等提出肥胖-瘦素-NPY轴可能是部分PCOS患者下丘脑-垂体-LH过度分泌的病因,即肥胖妇女的瘦素分泌增多,后者抑制下丘脑NPYmRNA表达和NPY的分泌,解除NPY对LH的抑制,促使LH大量释放。

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7.高泌乳素血症 高泌乳素血症与PCOS的关系尚待进一步研究。PCOS高泌乳素血症的发生率为10%~15%,但确诊为PCOS者的PRL都轻度或中度升高,更高水平的PRL多与垂体PRL瘤有关。引起高PRL的机制尚不清楚。可能是:①PRL升高与血雌酮增多有关。②下丘脑多巴胺相对不足,用多巴胺激动剂治疗PCOS无排卵或多毛症可获得成功。高PRL血症者卵巢对外源性促性腺激素无反应。

3、多毛、痤疮,可出现不同程度的多毛,表现为体毛丰盛,尤其是阴毛,分布呈男性型。油脂性皮肤及痤疮也常见,与体内雄激素积聚刺激皮脂腺分泌有关。

8.PCOS与卵巢自身免疫 研究发现,某些PCOS与卵巢自身免疫有关。PCOS患者卵泡中有淋巴细胞浸润,并存在抗卵巢细胞抗体,但Rojansky等对31例PCOS患者的研究显示,抗卵巢抗体与PCOS无相关。Luborsky等用酶免分析检测24例PCOS的抗卵巢抗体,25%PCOS患者为阳性,绝经期妇女组与育龄妇女组的阳性率分别为22%和19%,3组阳性率无差异。因此,关于PCOS是否与卵巢自身免疫有关尚无一致结论。

4、肥胖:50%以上PCOS患者肥胖,其脂肪分布及体态无特异性。肥胖的产生与雄激素过多、未结合睾酮比例增加及雌激素长期刺激有关。

卵巢病理:典型的PCOS患者有双侧卵巢对称性增大,体积可达正常的2~4倍,表面皱褶消失,平滑,呈灰白色,富含血管,包膜肥厚,包膜下有多量大小不等的卵泡,最大直径可达1.5cm,囊壁薄,囊泡周围的卵泡膜细胞增生伴黄素化,包膜增厚则是长期不排卵的结果,包膜厚度与血LH水平及男性化程度呈正相关。

5、黑皮棘皮症,常在阴唇、颈背部、腑下、乳房下和腹股沟等处皮肤出现灰褐色素沉着,呈对称性,皮肤老前辈,质地柔软。

五、辅助检查

1、基础体温测定。

2、B超检查;双侧卵巢增大,包膜回声增强,轮廓较光滑,间质增生回声增强,可见多个2-8mm直径的无回声区围绕卵巢边缘,称为项链征。 连续监测未见主导卵泡发育及排卵迹象。

3、诊断性刮宫

4、腹腔镜检查

5、激素测定

1)血清FSHLH测定

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2)备耕清睾酮、双氢睾酮、雄烯二酮浓度测定

3)尿17-酮类固醇

4)血清雌激素测定

5)血清催乳激素测定

6)其他:

6、盆腔充气造影或盆腔双重造影

六、诊断。目前认为诊断PCOS的主要标准为:1)持续无排卵;2)高雄激素;3)高雄激素的临床特征;4)排除其它病因。次要诊断标准为:1)胰岛素抵抗;2)LH/FSH比率》2-3;3)与高雄激素相关的间隙性无排卵;4)多先症。

七、鉴别诊断:

1、卵泡膜 细胞增殖症PCOS相仿但更严重,肥胖和男性化更明显,睾酮水平高达5.2-6.9nmol/l,而DHEA-S正常。镜下表现为卵巢皮质有一群卵泡膜细胞增生。

2、卵巢男性化肿瘤、门细胞瘤、肾上腺残迹肿瘤等均可产生过量雄激素,但当血清睾酮值>6.9nmol/l时,可排除此种类型肿瘤。男性化肿瘤多为单侧性实性肿瘤,进行性增大明显,B超、CT或MRI可行定位。

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3、肾上腺皮质增生或肿瘤:

八、治疗:

1、一般治疗PCOS患者,应通过加强锻炼、饮食控制、服用降代谢的减肥药等以减轻体重,有利于降低胰岛告辞、睾酮及SHBG水平,并有可能恢复排卵及生育功能。

2、药物治疗

降低LH水平:1)口服避孕或药;2)醋酸甲羟孕酮;3)促性腺激素释放激动剂;

降低血雄激素水平:1)糖皮质类固醇;2)酮康唑;3)螺内酯;4)醋酸环丙孕酮;

改善PCOS的胰岛素抵抗

诱发排卵

3、手术治疗

1) 腹腔镜手术PCOS对促排卵药物治疗无效者。

2)卵巢楔形切除术,然后将双侧卵巢楔形切除1/3,以降低雄激素水平,减轻多毛症状,提高妊娠率。

4、中药治疗:

中药活血化瘀,通络散结,清热解毒,疏肝理气,化淤止痛,标本兼治之功效。它能促进卵巢的血液循环,使卵子正常排出,逐渐恢复卵巢的功能。

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